Chương 3: Nghiên cứu lần hai không được phép biết đáp án trước
Nghiên cứu lần hai bắt đầu bằng việc cấm chính chúng tôi thay câu hỏi giữa đường.
Nghe buồn cười.
Nhưng sau con số 87%, tôi không còn tin vào câu “team mình sẽ khách quan” nếu quy trình vẫn cho phép mọi người nhìn dữ liệu rồi chọn cách kể đẹp nhất.
Tôi đề nghị protocol, tiêu chí chính, tiêu chí phụ và kế hoạch phân tích được khóa trước khi mở kết quả nhóm.
Quang hỏi:
“Không được exploratory?”
“Được.”
“Nhưng exploratory phải được ghi là exploratory.”
“Không được đem một phân tích sinh ra sau khi nhìn data quay ngược thành lời tiên tri.”
Biostatistician mới của dự án, chị Minh An, gật đầu.
“Và code analysis chính được review trước khi database lock.”
Marketing không còn trong phòng thiết kế nghiên cứu.
Không phải vì họ xấu.
Vì câu hỏi “claim nào bán được” không nên ngồi cạnh câu hỏi “mình sẽ coi kết quả nào là thành công” trước khi trial bắt đầu.
MediCorp vẫn tài trợ.
Nhưng chúng tôi mời một nhóm thống kê độc lập đọc protocol.
Họ không quyết nghiên cứu.
Chỉ có quyền chỉ ra chỗ mơ hồ.
Họ tìm ra rất nhiều.
Population đầu tiên của pilot quá rộng.
Chúng tôi đã gom những người có nguyên nhân, tình trạng và điều trị nền khác nhau vào cùng một nhóm chỉ vì tất cả đều có một số chỉ dấu xét nghiệm ngoài khoảng mục tiêu.
Điều đó giống hỏi:
“Cây này có giúp người mệt không?”
Mệt vì ngủ ít, thiếu máu, nhiễm trùng hay bệnh mạn khác nhau là những câu chuyện khác.
Trong nghiên cứu xác nhận, inclusion criteria hẹp hơn.
Nhưng hẹp không có nghĩa loại người để kết quả đẹp.
Nó có nghĩa câu hỏi cụ thể hơn.
Chúng tôi ghi rõ:
Đây là nghiên cứu một sản phẩm hỗ trợ, không thay thế điều trị y khoa tiêu chuẩn.
Người tham gia tiếp tục chăm sóc và thuốc được bác sĩ kê theo tình trạng của họ.
Không ai được yêu cầu dừng điều trị để “thử bài thuốc”.
Điều này đáng lẽ hiển nhiên.
Nhưng khi câu chuyện thảo dược được kể quá đẹp, người ta rất dễ nghe thành:
Tự nhiên tốt hơn thuốc tây.
Tôi không muốn nghiên cứu của mình tạo câu đó.
Vấn đề tiếp theo là nguyên liệu.
Plant-based product không giống viên hóa chất tinh khiết chỉ cần đúng tên hoạt chất là mọi lô như nhau.
Cùng một loại cây có thể khác theo giống, đất, mùa, thu hoạch, sơ chế, bảo quản.
Pilot đã dùng ba lô chiết xuất mà profile hóa học có khác biệt hơn chúng tôi từng xem là chấp nhận được.
Tôi thấy xấu hổ.
Sáu năm nghiên cứu mà chính tôi từng bị hấp dẫn bởi câu “nghệ là nghệ”.
Không.
Dược liệu là một hệ biến động.
Nếu không standardize đủ, chúng tôi có thể đang thử ba sản phẩm hơi khác nhau dưới một tên.
R&D xây fingerprint cho từng lô.
Không để marketing chọn một hoạt chất nổi tiếng rồi nói nó đại diện toàn bộ cây.
Chúng tôi đặt specification cho các marker chính và giới hạn biến thiên chấp nhận được.
Nếu lô không đạt, không vào trial.
Procurement than:
“Tỷ lệ reject sẽ cao.”
“Đúng.”
“Giá nguyên liệu tăng.”
“Đúng.”
“Vậy sản phẩm sau này không thể rẻ như forecast.”
Tôi đáp:
“Nếu forecast rẻ dựa trên nguyên liệu không nhất quán thì forecast sai.”
Không ai vui.
Nhưng đây chính là thứ nghiên cứu lần một chưa buộc chúng tôi đối diện.
Rồi đến chuyện placebo.
Công thức thảo dược có mùi và vị đặc trưng.
Nếu đối chứng khác quá rõ, người tham gia và nghiên cứu viên có thể đoán nhóm.
Team formulation mất nhiều tuần tạo control phù hợp về hình thức mà không chứa các thành phần nghiên cứu chính.
Tôi chưa từng nghĩ một sản phẩm “không có hoạt chất” lại tốn nhiều công như vậy.
Minh An nói:
“Methodology thường mắc ở những chỗ không lên poster.”
Đúng.
Không ai làm TVC về việc placebo có mùi đủ giống.
Chúng tôi còn lập Data Monitoring Committee độc lập cho safety review theo mốc.
Không vì pilot trước có tín hiệu nguy hiểm lớn.
Vì một sản phẩm “tự nhiên” không được miễn câu hỏi an toàn.
Bà ngoại tôi nghe chuyện, hỏi:
“Nghệ mà cũng sợ à?”
“Thứ gì uống vào người cũng phải xem bà.”
“Bà ăn nghệ cả đời.”
“Bà không ăn chiết xuất chuẩn hóa liều cố định mỗi ngày giống sản phẩm nghiên cứu.”
Bà im.
“Rứa cũng đúng.”
Tôi càng lúc càng quý những lần bà chịu nói “cũng đúng”.
Tri thức thực hành của bà không cần thắng mọi cuộc tranh luận để có giá trị.
Nghiên cứu tuyển người trong tám tháng.
Không nhanh như MediCorp muốn.
Một số người không đủ tiêu chí.
Một số không muốn tham gia khi nghe có thể vào nhóm đối chứng.
Một số hỏi:
“Có chắc uống sẽ tốt không?”
Điều phối viên được huấn luyện trả lời:
“Không. Nếu chắc thì không cần làm nghiên cứu.”
Câu này làm recruitment khó hơn.
Nhưng đúng.
Tôi yêu cầu consent không dùng chữ “cơ hội tiếp cận phương pháp mới” theo kiểu tạo hy vọng quá mức.
Người tham gia phải hiểu họ đang giúp trả lời một câu hỏi, không nhận một phương pháp đã biết hiệu quả.
Quang từng nói:
“Em đang làm trial khó tuyển nhất có thể.”
“Em đang cố làm consent khó hiểu nhầm nhất có thể.”
“Kết quả giống nhau: chậm.”
“Đúng.”
Một năm sau, người cuối cùng hoàn tất follow-up.
Database lock vào thứ Sáu.
Không ai được xem unblinded result trước buổi phân tích chính.
Marketing hỏi tôi:
“Chị có cảm giác lần này sẽ đẹp không?”
“Có.”
“Thật?”
“Nhưng cảm giác của tôi không có cột trong statistical plan.”
Ngày mở kết quả, tôi ngủ được ba tiếng.
Trong phòng có Quang, Nguyên từ medical affairs, Minh An, hai statistician độc lập và tôi.
Không board.
Không camera.
Minh An chạy analysis chính.
Màn hình hiện bảng kết quả.
Tôi nhìn dòng đầu.
Rồi dòng thứ hai.
Rồi khoảng tin cậy.
Không ai nói trong gần một phút.
Kết quả không phải “thất bại hoàn toàn”.
Cũng không phải “đột phá”.
Primary outcome lại không cho bằng chứng đủ mạnh theo ngưỡng chúng tôi đã đăng ký.
Một số secondary outcome có tín hiệu đáng nghiên cứu.
Safety profile trong phạm vi trial nhìn chấp nhận được, nhưng không biến efficacy thành có.
Quang ngồi xuống ghế.
“Hai lần.”
Tôi nghe giọng anh.
Không giận.
Buồn.
Tôi cũng vậy.
Minh An nói:
“Đừng mở subgroup bây giờ.”
Quang cười cay.
“Chị sợ chúng tôi lại tìm 87% à?”
“Tôi sợ chính tôi cũng muốn tìm.”
Đó là câu trung thực nhất trong phòng.
Chúng tôi đóng laptop.
Không chạy thêm gì trong ngày.
Không phải exploratory analysis bị cấm.
Chỉ không làm nó trong trạng thái mọi người đang tuyệt vọng tìm một chiến thắng.
Tối đó tôi về Thanh Hóa.
Bà ngoại đang thái nghệ.
Tôi nói:
“Lần hai cũng chưa chứng minh được bà ạ.”
Bà hỏi:
“Con làm sai à?”
“Con chưa biết. Có thể giả thuyết không đúng đủ.”
“Rứa thì thôi.”
Tôi nhìn bà.
“Thôi dễ vậy?”
“Không đúng thì thôi cái không đúng.”
Bà nói.
“Có ai bắt con phải làm bà đúng đâu.”
Tôi cúi xuống, bật cười rồi khóc.
Sáu năm tôi tưởng mình đang bảo vệ tri thức của bà.
Có lúc hóa ra tôi đang cố bảo vệ một câu chuyện đẹp về bà hơn chính bà cần.